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2019-08-20

ASCO 2019突破 - KRAS抑制劑扭轉無藥可治局面,更多改善療效藥物問世

By Nina Lapke, 行動基因醫藥學術博士

AMG 510的出現讓KRAS突變不再無藥可治

幾十年來,KRAS一直被認為是一個重要的癌症驅動基因(Driver Gene),因此抑制KRAS可能對受其影響的癌症患者產生巨大益處。可惜的是,在許多嘗試下,由於KRAS蛋白表面缺乏與藥物分子結合的明顯結構,形成KRAS無藥可治的特性,尚無法成為治療的直接藥物標靶。


然而,KRAS抑制劑AMG 510突破了這個困境, 透過與KRAS突變亞型KRAS G12C的半胱氨酸結合,成功導致其喪失活性且不可逆[1]。 KRAS G12C突變存在於約13%的非小細胞肺癌和3-5%的結直腸癌中。在2019年6月ASCO年會上發表的第一階段臨床試驗結果中顯示,35名KRAS G12C突變患者中,其中10名可評估的非小細胞肺癌患者,結果良好,其反應和疾病控制率(Disease Control Rates)分別為50%和90%[1,2]。


該研究可能是KRAS臨床治療的一個里程碑。Amgen的AMG 510已立下良好開端,第二個KRAS G12C抑制劑(Mirati Therapeutics的MRTX849)亦正在臨床試驗[3] ,其結果引領各界期盼。


Tepotinib和Capmatinib治療非小細胞肺癌METex14突變具高反應率

非小細胞肺癌患者的重要癌症驅動基因,除KRAS突變外,就為酪氨酸激酶受體MET的少見異位突變,其中包含僅有3-4%肺腺癌病患所具有的MET外顯子14號跳躍突變(MET Exon 14 Skipping,METex14)。雖METex14突變可用於病患之個人化治療,但其對多激酶抑製劑Crizotinib的反應率僅為中等(30-40%) [4]。


ASCO 2019 [5,6]發表了兩項MET抑制劑:Tepotinib和Capmatinib在肺癌研究的新結果[5,6]。在Tepotinib研究中,招募了85名METex14突變患者,報告的總體反應率(Overall Response Rates)顯著,因檢測的樣本和反應率評估的差別,介於42%和64%之間[5];在Capmatinib的研究中,在97名可被評估的患者中,初治患者的治療反應率為71%,先前治療過1-2次的反應率達39%[6]。此令人振奮的藥物反應率及藥物安全性,為帶有METex14突變患者帶來更多治療希望。


基因工程化之HER2抗體治療潛力無限

使用於HER2陽性型乳癌的單株抗體Trastuzumab長期以來一直被視為是治療的標準藥物,但相關的治療還有許多發展空間,主要的原因是HER陽性的癌細胞仍有未能被免疫系統標記並辨識的部分,尤其是具有低親和力等位基因之CD16A病患[7]。


為了獲得更佳的治療效果,透過Fc基因工程,與CD16A有更佳結合能力的新HER2特異性抗體Margetuximab誕生。 在SOPHIA臨床試驗中比較Margetuximab和Trastuzumab在治療HER2陽性乳腺癌患者之結果發現[8],和Trastuzumab相比,在437名至少帶有一種CD16A基因的患者在使用Margetuximab治療後,明顯延長了無進展生存期(PFS)近兩個月(中位PFS:6.9對5.1個月,P = 0.005)[8,9];而在沒有攜帶CD16A基因的患者中,Margetuximab和Trastuzumab治療之間的中位PFS沒有顯著差異(中位PFS:4.8對5.6個月,P = 0.110)。


SOPHIA試驗展現出Fc基因工程對於治療結果的潛力。結合抗體標記以利免疫系統破壞腫瘤細胞的療法已廣泛應用於臨床,HER2僅是其一。因此,根據其免疫受體等位基因,以Fc基因工程滿足患者精準治療需求,預期在抗HER2治療之外延伸,發揮更大的影響力,第二個與癌細胞表面分子B7-H3(Enoblituzumab) 結合的Fc基因工程化抗體已在臨床測試 [10],結果令人期待。


參考資料:

1. https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/06/amgen-announces-first-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-amg-510-at-asco-2019/
2. Fakih M et al., Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 3003-3003
3. https://www.mirati.com/mrtx849
4. Guo R et al., Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 9006-9006
5. Paik PK et al., Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 9005-9005
6. Wolf J et al., Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 9004-9004
7. Gavin PG et al., JAMA Oncol 2017; 3: 335-341
8. Rugo HS et al., Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 1000-1000
9. https://www.ascopost.com/issues/july-10-2019/sophia-trial
10. https://www.macrogenics.com/enoblituzumab-anti-b7-h3



 

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