精準治療的力量：負向超選在轉移性大腸直腸癌（mCRC）中的應用

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什麼是「負向超選」？

負向超選（Negative Hyperselection）是一項新興的精準策略，透過排除帶有抗藥性基因變異的患者，來篩選適合使用抗EGFR 藥物（如 panitumumab、cetuximab）的族群。
此方法不僅考量傳統的 RAS 突變或tumorsidedness，加入更廣泛的生物標記來辨識最有可能受益的病患。

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臨床證據

PARADIGM 試驗

• 第三期 PARADIGM：在 RAS wild-type、左側原發腫瘤的患者中，panitumumab + mFOLFOX6 與 bevacizumab +     mFOLFOX6 相比，整體存活期（OS）更長。進一步於Nature Medicine發表的研究， 納入 PARADIGM試驗中的733 位病人， 檢測是否存在以下抗-EGFR耐藥性相關基因變異，包括：‍
  • KRAS、NRAS、PTEN、EGFR 胺基端突變
  • HER2、MET 擴增
  • ALK、RET、NTRK1

• 符合負向超選（不帶上述變異）的患者，使用 panitumumab 的中位 OS 為 40.7 個月，顯著優於 bevacizumab 的 34.4 個月（HR 0.76, 95% CI: 0.62–0.92）。

這些結果顯示，傳統標記如 RAS 狀態與腫瘤原發部位，可能不足以作為一線治療決策的依據。更廣泛的分子檢測能夠提供更精細的病人篩選，並更準確地預測治療反應。近期支持此觀點的另外一篇FIRE-3 試驗的回顧性分析（該試驗比較了 RAS 野生型患者中一線 FOLFIRI 聯合 cetuximab 與 FOLFIRI 聯合 bevacizumab 的效果）顯示，透過 次世代定序（NGS）進行的分子超精選（molecular hyperselection），可取代腫瘤原發部位，成為判斷最合適標靶治療的更準確工具。

臨床實踐：如何落實負向超選

1. 透過廣泛型 NGS 檢測（腫瘤組織或液態活檢 ctDNA），不僅檢測 RAS，亦涵蓋其他與 anti-EGFR 抗藥性相關的基因變異，如 PTEN、HER2、MET 等。藉此可達成以下臨床優勢：

• 更精準的病患分層
• 提高抗 EGFR 反應率
• 避免無效治療及副作用
• 決策不再侷限於 RAS/BRAF 與腫瘤側別

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結論：邁向新照護標準

負向超選開啟了 mCRC 精準治療的新篇章。透過擴大分子排除標準，醫師能更有信心鎖定真正受益的患者。隨著證據累積，負向超選有望成為臨床新常規，為轉移性大腸直腸癌患者帶來更個人化且有效的治療。

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參考文獻

1. Stahler A, Kind AJ, Sers C, 等. Clin Cancer Res. 2024;30(7):1256-63.
2. Shitara K, Muro K, Watanabe J, 等. Nat Med. 2024;30(3):730-39.
3. Watanabe J, Muro K, Shitara K, 等. JAMA. 2023;329(15):1271-82.
4. Weiss L, Stintzing S, Stahler A, 等. Eur J Cancer. 2025;221:115399.

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